Trama: In un lontanissimo futuro l'umanità è ridotta a vivere in villaggi sotterranei senza alcun contatto con il mondo in superficie né tanto meno con gli altri villaggi. Simon è un orfano che vive in uno di questi agglomerati, il villaggio di Jiha, ed è uno scavatore: dato che la società si sviluppa esclusivamente nel sottosuolo, gli scavatori hanno un ruolo molto importante, e Simon è uno dei migliori; però non è benvoluto dai suoi pari.
Un giorno Simon trova un oggetto luminescente a forma di trivella; in seguito a questo ritrovamento Kamina, un altro orfano ma di età maggiore, chiede a Simon di entrare a fare parte del suo gruppo, la "Brigata Gurren". Kamina sogna di poter visitare nuovamente la superficie, dato che suo padre l'aveva condotto là ma lui era ancora troppo giovane per poter sperare di sopravvivere. Tuttavia, Kamina, Simon e altri ragazzi vengono scoperti dall'anziano del villaggio: Kamina viene incarcerato e Simon riprende il suo lavoro da scavatore, scoprendo questa volta un piccolo robot, composto principalmente da una faccia enorme alla quale sono agganciate le braccia e le gambe, sepolto nel sottosuolo.
Simon fa evadere Kamina per renderlo partecipe di questa scoperta, ma in quel momento un enorme e mostruoso robot distrugge il soffitto delle caverne e inizia a distruggere il villaggio. Nello stesso momento una ragazza, Yoko, lo segue tentando vanamente di danneggiarlo. La ragazza si ritrova a formare un trio con Simon e Kamina, e i tre scoprono che la minuscola trivella è in realtà la chiave per attivare il robot (che verrà soprannominato "Lagann"). Simon riesce istintivamente a pilotarlo e, dopo un'accanita lotta, distrugge il robot nemico, raggiungendo la superficie nel contempo.
Qui i tre scoprono che il robot era solo uno dei molti "Gunmen", robot dal bizzarro aspetto pilotati dagli "uomini-bestia", che si trovano in superficie e tormentano i pochi umani che non vivono sottoterra. Simon e Kamina, grazie al Lagann, difendono il villaggio di Yoko dall'assalto di tre Gunmen, e Kamina riesce a far fuggire il pilota di uno di questi e a farlo funzionare al suo posto: lo soprannominerà "Gurren". Dopo una breve permanenza al villaggio, il terzetto decide di partire alla volta del quartier generale degli uomini-bestia, dato che, come ha scoperto l'esperto meccanico Leeron, i Gunmen sono programmati per fare ritorno alla base. Leeron decide quindi di unirsi a Simon, Kamina e Yoko nel pericoloso viaggio; con il passare del tempo molti altri si uniranno al gruppo originario nella lotta contro gli uomini-bestia, il loro sovrano Lord Genome (o Re Spirale), e i suoi sottoposti, tra cui Viral.
Sarà proprio durante uno scontro casuale contro quest'ultimo e il suo Gunmen che Kamina scoprirà che il Lagann si può unire al Gurren, formando così il Gurren Lagann.
La serie si può suddividere nettamente in due parti. Il secondo arco ha luogo sette anni dopo la sconfitta dell'impero degli uomini-bestia da parte della Brigata Gurren: il mondo si sta nuovamente ripopolando e i superstiti della Brigata ne sono diventati i reggenti. Però, quando la popolazione terrestre raggiunge quota 1 000 000 di individui, gli Anti-Spiral, esseri che negano la capacità evoluzionistica degli esseri viventi, attaccano l'umanità. Nello scontro finale contro Anti-Spiral (capo di un pianeta di creature della spirale che si è sottoposta ad una specie di stasi per non evolversi ed evitare la Spiral Nemesis), il mecha denominato in italiano "Sfondamento dei Cieli: Gurren Lagann" viene generato dalla forza di volontà dei restanti membri della brigata (le dimensioni di tale mecha superano quelle di una galassia, infatti durante lo scontro prende come appoggio alcune galassie circostanti), sembrando infine in svantaggio, Simon trafora con il Lagann (uscito come una matrioska dalle forme più grandi) il nemico salvando tutti gli esseri della Spirale. Nelle ultime scene Simon e Nia si sposano ma poco dopo il bacio quest'ultima svanisce in quanto essere artificiale. Molti anni dopo si rivedono Viral, Yoko e Simon che assistono alla partenza di molti Gunmen diretti all'incontro con gli altri esseri della spirale in rappresentanza della Terra; Viral (non molto invecchiato rispetto a prima grazie al suo corpo immortale) è a comando della nave rappresentante, non facendosi mancare il suo caratteraccio.
